对于糖尿病患者，胰岛素是一种非常有效和必不可少的血糖控制手段。由于需要长期使用，对于其安全性的关注也由来已久。

　　今年4项甘精胰岛素与肿瘤风险关系的回顾性队列研究引起了人们广泛的担忧，不过多个学会迅速发表声明，指出患者不需要停止或改变现有治疗。在近日的国际糖尿病联盟(IDF)年会上，专家进一步反思现有证据，尽管仍有许多未知问题，但被誉为循证医学金标准的随机对照研究(RCT)提示，甘精胰岛素与肿瘤风险无相关性。

　　糖尿病、葡萄糖水平、HbA1c是肿瘤风险因素

　　对一些2型糖尿病队列研究进行荟萃分析表明，糖尿病与肝癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤风险显著相关。1型糖尿病的相关研究较少，患者年龄也相对较年轻，但也观察到患者肿瘤风险有20%的升高(主要发生于胃、子宫内膜、宫颈)，胰腺癌风险升高2倍。

　　韩国一项随访10年的大型调查根据空腹血糖水平分层分析显示，年龄校正的所有肿瘤死亡风险随患者空腹血糖水平升高而升高。其中男性患者肿瘤多发生于食管、结直肠、肝脏、胰腺、胆管和肾脏，女性多发生于肝脏和胰腺。

　　为何血糖异常与肿瘤有关?

　　血糖异常为何与肿瘤相关?可能的诱因包括：内源性高胰岛素血症，外源性胰岛素、磺脲类或肠促胰岛素引发的高胰岛素血症，其他未知作用，葡萄糖水平升高，糖尿病患者肿瘤监控机制受损。

　　肿瘤细胞过表达有丝裂原作用的胰岛素受体和胰岛素样生长因子(IGF)-1A受体，胰岛素可降低IGF结合蛋白水平并升高IGF-1水平，也可能结合或活化肿瘤细胞的IGF-1受体。在肿瘤细胞中，与代谢通路相比，胰岛素可能优先活化胰岛素受体的丝裂原作用。据此推测，胰岛素可能有促肿瘤发生作用。而使用二甲双胍和噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂，由于减少胰岛素的用量可能减少肿瘤的发生。

　　至于葡萄糖水平升高的后果，对分子生物学或细胞信号传导的影响仅是一个方面，曾被忽视的生物能量作用非常重要，可能与丝裂原信号传导有更大的相关性。在正常分化的组织中，葡萄糖主要通过线粒体氧化磷酸化代谢提供能量，这是一种高效能量提供方式，在无氧条件下则进行无氧糖酵解。而对于快速增殖的组织或肿瘤组织，85%的葡萄糖通过有氧糖酵解代谢，这种代谢机制是为了适应新生细胞的需要而摄取营养，合成核苷酸、氨基酸和脂质等。信号传导通路和特定的肿瘤相关突变研究提供了支持上述观点的证据。对多种肿瘤研究表明，肿瘤细胞需要消耗大量的葡萄糖。

　　流行病学结果不能获得一致结论

　　混杂因素会干扰胰岛素与患者转归的分析，包括明显的混杂因素如体质指数等和未明确的新混杂因素如较高的HbA1c水平、较长的糖尿病病程。因此需要排除这些因素的作用才能明确胰岛素与肿瘤风险的关系。目前已明确，年龄、药物暴露、社会经济学状况、毒素、肥胖、吸烟、感染、能量摄入、药物剂量、激素替代治疗、更年期、生育期、运动、已有肿瘤等大量混杂因素均影响对肿瘤风险的分析。

　　柯里(Currie)等对62809例英国日常实践患者进行回顾性队列分析表明，二甲双胍单药治疗组肿瘤风险最低。在使用胰岛素的患者中，基础人胰岛素与甘精胰岛素组的肿瘤风险无显著差异。与二甲双胍治疗相比，胰岛素治疗者结直肠癌风险和胰腺癌风险较高，但乳腺癌或前列腺癌风险相似。磺脲类有与胰岛素类似的肿瘤相关性。该分析表明，胰岛素或胰岛素类似物较二甲双胍的实体肿瘤风险更高，而与二甲双胍联合使用则可抵消大多数增加的风险。二甲双胍治疗可降低结肠癌或胰腺癌风险。与人胰岛素相比，胰岛素类似物并未升高肿瘤风险。然而，该研究有一些重要的组间差异，如二甲双胍和磺脲类组为初治药物治疗，二甲双胍+磺脲类联用组是从两种药物转换而来，胰岛素组都在使用药物的同时加用胰岛素治疗。有很多混杂因素将导致需要使用胰岛素，同时使肿瘤风险增加或加重患者预后，包括高血糖症、其他药物治疗禁忌证如肝肾疾病、既往药物暴露、肥胖或体重减轻、使用其他药物、一般医疗状况、预期手术或肝毒性及肾毒性药物、怀疑或有肿瘤证据、社会经济状况等。

　　汇总4项流行病学分析结果可见(表1)，与其他胰岛素相比，德国研究仅校正年龄、性别，甘精胰岛素的所有肿瘤风险显著低于其他胰岛素，进一步校正胰岛素剂量后，显示甘精胰岛素增加肿瘤风险。其他3项研究结果差异均无显著性。由于结果不一致，这些数据库的分析可能仅可作为“产生假说但并未验证假设”。

　　然而，德国研究的数据在收集时忽略了糖尿病类型、病程、患者血糖控制情况、体质指数等，而上述某些因素已证实与肿瘤风险相关。另外，分析该研究剂量校正情况发现，甘精胰岛素的风险来自14%使用剂量>40 IU的患者，其肿瘤风险较人胰岛素高42%。患者群和其他重要因素的不平衡而使结论产生偏倚。该研究中的剂量分布可能反映了在符合入选标准的患者人群中实际使用的胰岛素剂量分布，未进行剂量校正的统计分析更准确地反映了甘精胰岛素与人胰岛素使用者之间的相对风险，提示甘精胰岛素组未增加任何风险。

　　随机对照研究证据的启示

　　罗森斯托克(J.Rosenstock)等进行的一项随访4.2年的随机、开放标签研究比较了甘精胰岛素与人中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)治疗2型糖尿病患者的安全性，随机治疗了1017例患者，结果表明，与NPH胰岛素相比，甘精胰岛素没有促进糖尿病眼部并发症发生的作用，使用两种胰岛素的患者糖尿病视网膜病变进展相似，肿瘤风险有减少的趋势(表2)。

　　汇总分析最近的大型降糖转归临床试验，比较强化治疗与标准治疗对肿瘤风险的作用，结果表明，强化治疗组和对照组肿瘤风险的降低均无显著差异(表3)。ORIGIN研究(初始甘精胰岛素干预减少转归研究)随访了约5万例患者-年，国际移动监控中心(IDMC)对该研究数据进行审阅表明，没有理由担忧甘精胰岛素的安全性，也没有理由更换治疗方案。

　　小结