先天性鱼鳞病往往存在遗传基因上的缺陷，多年来人们一直在努力寻找导致各种先天性寻常性鱼鳞病的致病基因。随着反向遗传学的发展，许多单基因遗传病包括某些鱼鳞病已通过连锁分析的方法定位，继而克隆出相关基因，并对这些基因的功能有了一定的认识。

寻常性鱼鳞病为常染色体显性遗传。用抗血清证实寻常性鱼鳞病患者的丝聚合蛋白及丝聚合蛋白原减少甚至缺乏。这种生化上的异常与该病组织学上的透明角质颗粒减少是一致的，因为丝聚合蛋白就是以其前体丝聚合蛋白原的形式聚集在颗粒细胞透明角质颗粒中的。

由此推断该病是由于丝聚合蛋白原的结构基因异常所致。在一种表达异常丝聚合蛋白原多肽的小鼠模型上观察到了类似于人鱼鳞病的表现，这种表型定位于鼠号染色体中心区，靠近表皮分化复合体基因，相当于人类染色体，推测是丝聚合蛋白原基因本身或其调节基因发生了问题。到目前为止还没有发现确定的致病基因，只能通过药物进行抑制。